Cell and Gene Therapy (CGT)
1. CAR-X Immunotherapy
CAR-X immunotherapy란 면역세포에 유전자 조작을 통해 CAR (Chimeric Antigen Receptor ) 를 발현하게 하고 다양한 기술을 활용해 강화시킨 치료제를 의미한다. 여기에는 세포의 종류에 따라 CAR-NK, CAR-T Cell 등으로 나뉘며, 기원에 따라 크게 자가유래, 동종유래로 나뉜다. 2017년에 CAR-T 치료제인 킴리아 ( KIMRIAH )가 혈액암을 대상으로 하는 임상시험에서 효과적인 효능을 보이면서 처음 허가를 받게 되었고, 그 후 열풍을 일으켜 다양한 연구가 진행되고 있다.
2. Chimeric Antigen Receptor ( CAR )
Chimeric Antigen Receptor (CAR ) 란 인위적으로 만들어진 수용체로 암세포의 항원을 인식한다. 구조는 항원을 인식할 수 있는 항원 결합 도메인 ( Antigen binding Domain), 세포막 도메인 ( Transmembrane Domain) 그리고 신호가 전달되어 세포의 면역반응을 일으키고 자가 증식을 하도록 하는 보조자극 도메인 (Co-Stimulatory Domain), 면역반응을 활성화시키는 필수 신호전달 도메인 ( Essential Single Domain) 으로 이루어져 있다. 이러한 구조는 1세대, 2세대, 3세대 등 세대가 지남에 따라 세포 내부의 보조자극 신호 (Co-Stimulatory Domain) 부분에서 세포의 자가 증식의 능력을 키우게만들어 작은 세포 수를 주사해도 몸 안에서 암세포에 대항하는 세포들을 많이 만들어내고, 주입 후에도 오랜 시간 체내에서 지속될 수 있도록 하는 유전자들 ( 보조자극 신호 도메인) 로 재조합되어 개발되고 있다. 이 밖에도 한계점과 효능을 극복하기 위해 두 개의 항원을 인지할 수 있는 Dual Target 항원 수용체, 특정 자극에만 반응하는수용체 등 다양한 형태의 CAR design이 끊임없이 개발되고 있다.
3. CAR Immunotherapy 연구동향
현재 허가 받은 세포치료제로는 KYMRIAH,YESCARTA등이 있다. CAR-X therapy는 혈액 암 환자에서 뛰어난 항암효과를 보여 많은 주목을 받고 있고, 차세대 항암치료제로 부상하고 있다. 면역세포치료제 시장은 CAR-T가 당분간 시장을 주도할 것으로 전망되고 AR-T 치료제 시장은 2017년 7,200만 달러 규모지만 2028년에는 83억 달러 규모로 확대될 것으로 전망되어, 연평균 성장률 53.9%로 상회할 것으로 기대된다. 한국에서도 최근에 관련 기술 개발 연구가 본격화되어 상용화 되고 있다. 또한 최근 혈액암, 고형암 외에도 자가면역질환 등 다양한 질병에 적용되어 연구가 진행되고 있다.
4. CAR-T 세포 치료제의 한계점
현재까지 허가받은 CAR-T 치료제는 모두 환자에서 유래한 T 세포를 활용한 치료제다. 이런 경우 환자의 체내에서 혈액을 뽑아 T 세포를 분리, 유전자 조작, 증폭배양, 선별 등의 복잡한 과정을 통해 다시 한 명의 환자에게만 투여 가능하다. 이로 인해 약가가 매우 높을 뿐 아니라 면역 세포는 유전자 조작이 용이하지 않아 유전자 조작의 한계점을 가지고 있어 다양한 기술을 접목시키기 어렵다는 어려움이 있다. CAR-T 치료제는 혈액암에서 뛰어난 효능을 발휘하였지만, 현재까지는 혈액암에만 적용된다는 점, CRS (Cytokine Release Syndrome) 와 같은 독성으로 인한 부작용 그리고 T Cell에 CAR 유전자를 삽입하기 위해 바이러스 유래 벡터를 활용하더보니 무작위 돌연변이에 의한 CAR-T 세포 치료제 자체의 Oncogenesis 의 위험 등의 한계점이 존재한다. 항암치료제 분야에서 가장 뛰어난 효능을 보였으나 이러한 한계점을 극복하기 위해 다양한 연구의 필요성이 현재까지도 크게 대두가 되고 있는 현실이다.
5. 현재 수행중인 세포 치료제 연구
본 연구실에서는 유도만능줄기세포(Induced pluripotent stem cell, iPSC)를 기반으로 한 차세대 세포치료제 개발 연구를 수행하고 있다. iPSC로부터 Natural killer, cell(NK), T cell, Macrophage, Microglia, Mesenchymal stem cell(MSC) 등 다양한 면역 및 재생 관련 세포로의 분화·배양 기술을 확립하고, 이를 활용한 다양한 세포치료제의 연구 및 개발을 진행하고 있다.
iPSC는 유전자 도입 및 선별 과정을 반복적으로 수행할 수 있어 다양한 유전자 편집과 기능적 개량이 가능하며, 이러한 특성은 차세대 세포치료제 개발에 있어 높은 확장성과 활용도를 제공한다.
본 연구실은 이러한 iPSC 기반 플랫폼의 장점을 활용하여, 기존 자가유래 CAR-T therapy가 갖는 복잡한 제조 공정, 높은 비용, 그리고 환자 별 제조 과정에서 발생할 수 있는 낮은 제조 성공률 등의 한계를 극복하고자 한다.
특히 본 연구실은 “Off-the-shelf cell therapy” 접근 전략을 기반으로, 단일 공여자로부터 유래한 세포를 대량으로 제조·보관한 후 필요 시 즉시 사용할 수 있는 동종유래(Allogeneic therapy) 세포치료제 플랫폼을 연구하고 있다. 이를 통해 하나의 기증자로부터 생산된 치료제를 다수의 환자에게 적용할 수 있는 새로운 치료 패러다임을 제시하고자 한다.
특히 NK세포 치료제를 기본적으로 연구개발 중에 있으며 이에는 IPSC에서 NK세포로의 분화 배양, NK 세포의 낮은 증식력을 해결하기 위한 증폭 배양 연구를 기초로 하며, 추가적인 효능 연구는 아래의 그림과 같은 전략을 통해 진행중에 있다.